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Fibrinogen

Fibrinogen ist ein wasserlösliches, großmolekulares Glykoprotein des Blutes mit einer Dimerstruktur, die wiederum aus 3 Kettenpaaren (α-,β-,γ-Ketten) besteht. Im Blutplasma liegen bei gesunden Menschen Konzentrationen zwischen 150-400 mg/dl vor. Bezogen auf das Plasmavolumen hat ein Erwachsener etwa 6-10 g Fibrinogen in seinem zirkulierenden Blutvolumen. Ein Speicher für Fibrinogen, der bei akutem Blutverlust mobilisiert werden kann, existiert in unserem Körper nicht. D.h. bei Verlust oder Verbrauch von Fibrinogen im Rahmen einer Blutung oder Hyperfibrinolyse kommt es sehr schnell zu einem Mangel an diesem zentralen Gerinnungsfaktor. Fibrinogen wird in der Leber gebildet und hat eine Halbwertszeit von etwa 4 Tagen. Es ist ein Akutphaseprotein, das bei Entzündungen, Traumen oder in der postoperativen Phase durch Neusynthese auf das bis zu 10-fache ansteigen kann. Dies wird als Reaktion des Körpers auf ein Trauma oder einen Blutverlust gewertet.

Funktionen

• Fibrinogen bildet die Ausgangssubstanz für die Entstehung von Fibrin, das für den netzförmigen Wundverschluss verantwortlich ist. Auf dieser Matrix erfolgt auch das Wachstum der Fibroblasten für den Wundverschluss. Fibrinogen stellt damit auch ein Verbindungselement zwischen Blutgerinnung und Wundheilung dar.
• Fibrinogen und Fibrin können als Adhäsivproteine die Blutplättchen über den GPIIb/IIIa-Rezeptor untereinander verbinden.
• Fibrinogen und Fibrin interagieren mit Endothelzellen und beeinflussen darüber die Permeabilität des Gefäßsystems. Ferner spielen sie bei der Metastasierung von Tumoren eine Rolle.
• Fibrin ist der Anknüpfungspunkt für das fibrinolytische System.
• Fibrinogen beeinflusst in erheblichem Maße die Plasmaviskosität.

Fibrinbildung

Thrombin spaltet aus dem Fibrinogenmolekül zwei Peptide A und B ab. Die entstehenden wasserlöslichen Fibrinmonomere beginnen sich zu vernetzen. Dieser Vorgang wird als Polymerisation bezeichnet. Es entsteht ein festes, aber noch auflösbares Fibringerinnsel. Durch den Faktor XIII, eine Transglutaminase, kommt es zur kovalenten Quervernetzung. Es entsteht eine stabiles, unlösliches Fibrinnetzwerk. In dieses Fibrinnetzwerk werden auch aktivierte Thrombozyten eingebaut. Die Hauptkomponenten eines Blutgerinnsels sind somit Fibrin und Thrombozyten. Erythrozyten fangen sich in dem Netzwerk und unterstützen die Abdichtung der Gefäßläsion.
Kolloide können in höherer Konzentration die Fibrinpolymerisation behindern und somit die Gerinnselstabilität reduzieren.

Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme eines menschlichen Blutgerinnsels. Deutlich zu erkennen ist das dichte Fibrinnetzwerk, sowie die darin eingebetteten roten Blutkörperchen.

Fibrinolyse

Plasmin, das aus seiner Vorstufe Plasminogen aktiviert wird, ist in der Lage Fibrin und Fibrinogen in seine wasserlöslichen Abbauprodukte zu zerlegen. Physiologisch dient dieser Weg der Gerinnungskontrolle und der Rekanalisation von Gefäßen. Kommt es zu einer überschießenden Aktivierung von Plamin, kann eine Hyperfibrinolyse die Folge sein. Dabei kommt es zu einem unkontrollierten Abbau von Fibrinogen und Fibrin. Als Folge tritt eine schwere Blutungsneigung auf. Eine Hyperfibrinolyse kann z.B. bei einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC), einer peripartalen Blutung oder einem schweren Polytrauma auftreten.

Erworbener Fibrinogenmangel

Bei schweren perioperativen Blutungen kommt es durch die plasmafreie Volumentherapie mit Kristalloiden, Kolloiden und die Gabe von Erythrozytenkonzentraten zu einer Dilutionskoagulopathie. Die Gabe größerer Mengen an Kolloiden kann außerdem die Fibrinpolymerisation stören.



Bei vorher gesunden Patienten wird dann oft als erste Komponente des Gerinnungssystems das Fibrinogen in seiner Konzentration kritisch (< 100 mg/dl) und löst eine Koagulopathie aus.

Auftreten kritischer Konzentrationen ausgewählter Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten bei progressivem Blutverlust unter Erhalt der Normovolämie


*vorhergesagter Bluverlust ausgedrückt als % des berechneten Blutvolumens, Median (95% Konfidenzintervall), in Anlehnung an Hiippala et al. Anesth Analg 1995;81:360-5

Ziel der Gerinnungstherapie bei der Dilutionskoagulopathie sollte es daher sein, rechtzeitig mit der Substitution von Fibrinogen zu beginnen, um ausreichend Substrat für eine effektive Gerinnselbildung zur Verfügung zu stellen. Bei der aktiven Blutung sollten Fibrinogenwerte > 100-150 mg/dl angestrebt werden. Die Substitution von Fibrinogen kann grundsätzlich durch Frischplasma oder durch Fibrinogenkonzentrat (Haemocomplettan®) erfolgen. Problem bei der ausschließlichen Therapie mit Frischplasma ist, dass innerhalb kurzer Zeit große Mengen Frischplasma (bis zu 30 ml/kg KG) bereitgestellt und transfundiert werden müssen. Mit einem lyophilisierten Fibrinogenkonzentrat gelingt dies meist schneller und effektiver. Allerdings fehlen bis heute valide Daten, die die Indikationen, die Effektivität, die genaue Dosierung und mögliche unerwünschte Wirkungen der Therapie mit Fibrinogenkonzentrat bei der akuten Blutung beschreiben.

Fibrinogenkonzentrat

Fibrinogen-Konzentrat enthält gerinnbares Fibrinogen, sowie geringe Mengen an Faktor XIII und Humanalbumin.
Es ist zugelassen für die Therapie des angeborenen und erworbenen Fibrinogenmangels.
Die Dosierung von Fibrinogen richtet sich nach den gemessenen Ausgangswerten und der Dynamik der Blutung. Die benötigte mittlere Fibrinogenkonzentration kann nach folgender Formel abgeschätzt werden:
Fibrinogendosis (g) = erwünschter Anstieg (g/l) x Plasmavolumen (l) x 1,3.
Das Plasmavolumen beträgt etwa 40 ml/kg KG, also etwa 3 l für einen 75 kg schweren Menschen.
Aus der Substitutionsbehandlung bei angeborenem Fibrinogenmangel ist das Risiko thromboembolischer Komplikationen beschrieben. Für die Therapie des erworbenen, perioperativen Mangels liegen keine Daten hierzu vor.

Zielsetzung des Registers fibrinogen netzwerk

Im Register fibrinogen netzwerk sollen abgeschlossene Behandlungsfälle mit Fibrinogenkonzentrat bei erworbenem Fibrinogenmangel anonymisiert erfasst werden. Die Untersuchung nimmt keinen Einfluss auf die Therapie der blutenden Patienten, sondern wertet nur die Behandlungsdaten aus. Durch die Auswertung einer großen Anzahl von Behandlungsfällen erhoffen wir uns neue Erkenntnisse über

• Indikationen für die Substitutionsbehandlung
• Effektivität der Therapie auf die Blutung und den Verlauf des Patienten
• notwendige Dosierungen
• unerwünschte Wirkungen.

Mit Hilfe dieser Daten könnte die Therapie mit Fibrinogenkonzentrat in Zukunft zielgerichteter und auf wissenschaftlich gesicherter Basis erfolgen.

Wenn Sie als Klinikarzt interessiert sind, solche anonymisierten Behandlungsfälle in unserem Register einzugeben, so können Sie sich hier für die Teilnahme registrieren lassen.